野生型および変異マウスにおけるバレル回路形成素過程の解析

国立遺伝学研究所・形質遺伝研究部門　教授

岩里　琢治

　高等動物の複雑な行動の基盤となる精緻な脳神経回路は、臨界期とよばれる生後の一定期間に、外界からの刺激によるリモデリングを受ける中で形作られます。マウスの体性感覚野は、生後数日間の末梢感覚器（頬ヒゲなど）からの入力による回路リモデリングが、「バレル発達」として組織学的に検出できるという特長を持つ、優れたモデルです。1個のバレルの中心には、1本のヒゲからの情報を伝える視床-皮質軸索の終末がクラスターを形成し、一方、情報の受け手側である第4層神経細胞は、その細胞体をバレル辺縁に配置し、樹状突起をバレル中心に向かって伸ばし、視床-皮質軸索とシナプスを形成します。しかしながら、バレルがどのような過程を経て形成されるかはほとんど未解明です。本研究では、マウス遺伝学などの手法を用いることにより、バレル形成の素過程を明らかにし、そこにどのような分子、神経活動が関与するのかを解明することを目指します。

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ショウジョウバエの長期記憶にかかわる脳内経路と動作原理の解明

首都大学東京・大学院理工学研究科　准教授

坂井　貴臣

　動物の記憶は、短期間維持される記憶と長期間維持される記憶に大別さる。記憶形成の分子・細胞基盤を明らかにするためのモデル動物の１つとして、遺伝学の発達したショウジョウバエが利用されてき。ショウジョウバエの連合学習実験において、キノコ体と呼ばれるニューロパイルは短期記憶の中枢であると考えられている。一方、長期記憶中枢に関しては厳密に特定されていない。本研究課題では、分子・細胞・行動の連関に注目して長期記憶にかかわる脳内経路と動作原理を明らかにすることを目的とする。具体的には、まず長期記憶を作るために必要な遺伝子の脳内発現部位から、長期記憶に必要な脳領域を詳細に同定する。次に、時間的空間的遺伝子発現技術、RNA干渉法やシナプス伝達阻害技術と、行動解析やCa2+イメージングを併用して記憶の「形成」「維持」「想起」にかかわる脳内経路の同定を目指したい。

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記憶の形成と想起に関与する神経回路の可視化と解析

藤田保健衛生大学・総合医科学研究所　講師

松尾　直毅

　“記憶”とは経験により脳内に生じた何らかの変化（痕跡）が維持される現象であると考えられる。したがって記憶学習の仕組みを明らかにする為には、まず“何らかの変化”が生じた特定の機能的神経回路を同定することが最も重要な課題のひとつである。とはいえ、哺乳類の脳内では千億個もの神経細胞が複雑な回路網を形成しており、どれ（どの組み合わせ）が任意の記憶に関与しているか同定することは極めて困難である。

　そこで申請者らは、時間的に離れた２点での動物の行動の際に活動したそれぞれの神経細胞集団を同一個体の脳内において同時に可視化することが可能なトランスジェニックマウスを開発した。本研究課題では、恐怖条件付け学習記憶の形成時と想起時に活動する機能的神経細胞群を可視化同定し、海馬における各領域間の記憶情報処理の流れと役割を明らかにすることを目的とする。

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ショウジョウバエの聴覚行動を制御する神経回路基盤の解明

東京薬科大学・生命科学部　助教

上川内あづさ

　多くの動物は音を用いて外界の環境を認知し、その個体にとって適切な行動を選択する。私たちは、神経回路での情報処理の素過程を高い解像度で解析することが可能なショウジョウバエを利用して、聴覚器から脳を経て運動出力に至る聴覚神経回路の全構造と機能を単一細胞レベルで解明することを目指している。本研究では、解剖学、生理学、行動解析を組み合わせた解析を通じて、低次聴覚野から高次聴覚野へ至る全神経回路の構造と情報処理における機能を解明し、ショウジョウバエ聴覚系の包括的な構造機能相関地図を作成する。これにより、音刺激の入力から音に応じた特定行動の発現に至るまでの一連の神経情報処理を明らかにし、雑多な空気振動の一部として伝達される音刺激の入力から適切な行動が導出される神経機構を素過程レベルで理解することを目指す。

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快と不快による行動決定の学習機構

関西医科大学・医学部　教授

中村　加枝

　生体は食物などの報酬を得ようと近づき、逆に痛みや危険などの嫌悪刺激を回避する行動をとる。報酬を求める行動の学習の神経機構については、背側線条体におけるドパミンの作用を中心に多くの研究があり、強化学習理論と関連付けられた。一方、嫌悪情報処理の結果生じる行動の学習の神経機構についてはほとんどわかっていない。本研究では、腹側線条体を中心としたネットワークが、嫌悪刺激の回避行動の形成に関与するという仮説を検証する。行動課題遂行中のサルを用いて腹側線条体の神経活動の学習による変化を、高い時間解像度が得られる単一神経細胞レベルで検証し、背側線条体と比較する。さらに、薬理学的操作により腹側線条体に強く投射する神経伝達物質ドパミン、セロトニンの役割を明らかにする。本研究の成果は、報酬かつ嫌悪刺激の要素を導入したより幅広い場面で応用可能な強化学習モデルの考案、さらに、嫌悪刺激の回避の学習とも考えられる薬物中毒の病態解明や治療への貢献が期待される。

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ゼブラフィッシュ摘出脳脊髄標本を利用した眼球運動とロコモーションの統合機構の解明

熊本大学・大学院医学薬学研究部　助教

齋藤　和也

　複数の基本的運動パターンを統合して意味のある行動にする脳内機構については不明の点が多い。ゼブラフィッシュの眼球運動とロコモーションの統合を例に取り、この機構の解明を目指す。理想的は、脳脊髄神経系の広範囲にわたる活動を行動中の動物から記録することが求められるが、技術的には極めて難しい。そこで今回ゼブラフィッシュの脳脊摘出髄標本を利用し、仮想眼球運動および仮想遊泳時の中枢神経活動の光イメージングを試みる。脳脊髄摘出標本は脊索動物以上では幼弱マウスやヤツメウナギ（図）などで成功例があり、これをゼブラフィッシュに適用する。また電位感受性色素を用いた光計測法は、高い時間解像度を有し、運動と神経活動の相関を得るのに適している。双方の長所を組み合わせることで、前脳から脊髄にいたる中枢神経系全域での情報伝達過程を、仮想的な統合された行動との関連において経時的に記録する。

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運動する生物のロバスト追跡と蛍光画像解析

東北大学・大学院情報科学研究科　教授

橋本　浩一

　生物の運動計測を高い時間分解能で行うことは、様々な刺激に対する生物の行動変化を解析する上で重要である。また生物の行動変化と神経細胞の活動状態を関連付けるためには、蛍光観察により細胞内部で起こる反応を観測することが望まれる。しかし、レンズ倍率と観察フィールドはトレードオフの関係にあるため、運動する生物を高倍率下で継続的に観察することは困難である。本研究では顕微鏡ステージのリアルタイム制御により、運動する生物をロバストに追跡し、同時に蛍光画像を記録・解析する装置を開発する。ロバスト追跡は高い時間分解能で長時間の運動計測を可能とし、各種刺激に対する行動変化の解析に貢献できる。また蛍光画像の記録・解析により、各種刺激受容ニューロン内の生化学的反応の可視化および定量化を行い、神経回路の情報伝達原理の解明を目指す。

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ソングバードを用いた時空間制御を与える遺伝子発現系の開発と行動実験への応用

北海道大学・大学院先端生命科学研究院　准教授

和多　和宏

　鳴禽類ソングバードの発声学習・生成行動は、特異的な神経回路Song system(ソングシステム)がすでに同定されている。この点において脊椎動物の中でユニークな神経回路といえる。このソングシステムは、学習制御系と運動制御系の2つの神経回路に分別され、動物の発声の行動発現を「学習と運動」に分解して検証することが可能である。しかし脳内遺伝子改変技術は、他のモデル生物に対して大きく遅れている。本研究では、ソングバード脳内における時期特異的・細胞種特異的なウイルス発現系の確立を目指し、音声発声学習研究の動物モデルとして利用していくことを目標としている。ソングシステムは神経核群によって構成されているため、ターゲットとする脳部位に限定した局所的発現制御が可能である。行動をその構成エレメントに分け、それに直結する「脳部位」との関係を念頭においた研究を進めていきたい。

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「好き・嫌い・記憶」を制御するゼブラフィッシュ嗅覚神経系のシステム分子行動学

理化学研究所・脳科学総合研究センター　シニアチームリーダー　

吉原　良浩

　嗅覚系は物体から発せされる匂い分子を受容し、その情報を鼻から脳へと伝え、匂いのイメージを脳内に創造・記憶する神経システムである。また嗅覚系は「快・不快」あるいは「好き・嫌い」と表現される情動、さらには「記憶」と密接に関連した感覚システムでもある。本研究課題では、神経行動学・遺伝学・発生工学・神経解剖学・神経活動イメージングなど多様な実験手法を組み合わせて利用できるモデル脊椎動物としてのゼブラフィッシュの利点を最大限に活用し、匂い入力から行動出力へと至る「好き・嫌い」さらには「記憶」の神経回路メカニズムの解明へ向けての統合的研究を行う。特に未知の領域である二次嗅覚神経系の構築・機能さらには嗅覚行動の発現へと至る神経機能回路素子の解明へ向けて、多面的アプローチによる研究を行い、脊椎動物嗅覚神経系の機能構築原理の統合的解明を目指す。

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モデル生物の行動を制御する未知の神経ペプチド探索と機能解析

久留米大学・分子生命科学研究所　教授

児島　将康

　本研究計画ではショウジョウバエや線虫などのモデル生物において、未知の神経ペプチドを発見し、生物の行動、運動、学習・記憶、生殖行動、摂食行動、睡眠・覚醒、生体リズムなどの、神経回路や制御機構を明らかにする。

　ほ乳類において生物の本能行動に影響を与える神経ペプチドの制御システムを解明するには、神経回路が複雑すぎて行動制御の解析が非常に困難である。そのためにも、ほ乳類よりももっと単純なシステムで本能行動の制御システムを解明することが望まれる。

　本研究計画ではショウジョウバエおよび線虫のオーファン受容体をターゲットにして、申請者らがほ乳類で行ってきた方法論を使って、ショウジョウバエや線虫の組織から本能行動を制御する未知の神経ペプチドの発見を目指す。発見した神経ペプチドの遺伝子改変や神経回路網の同定などによって、その機能を解明していく。

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